北京时间9月22日凌晨，欧联杯首轮小组赛同时开打，罗马2-1战胜谢里夫，利物浦3-1逆转林茨，勒沃库森4-0大胜赫根，布莱顿2-3输给雅典AEK，阿贾克斯3-3战平马赛、比利亚雷亚尔0-2完败帕纳辛奈科斯，上演疯狂一夜。
罗马客场2-1谢里夫
G组第一轮。因上赛季欧联杯决赛怒骂裁判，主帅穆里尼奥被欧足联禁赛4场，本场比赛只能作壁上观。最终罗马依靠帕雷德斯和卢卡库的联袂破门，以2-1战胜谢里夫，取得欧联杯开门红。
今年夏窗租借加盟的卢卡库，连续2场比赛为罗马破门，同时在欧联杯已经创造连续12场进球的纪录，一共打进16球，这也是这项赛事的最长历史纪录。
利物浦客场3-1林茨
E组第一轮。时隔7年重返欧联杯，利物浦差点遭遇开门黑，上半场一球落后情况下，下半场努涅斯、迪亚斯、萨拉赫联袂破门，帮助利物浦最终3-1实现逆转，继2016年5月欧联杯半决赛3-0大胜比利亚雷亚尔之后再度赢球。
此外，克洛普成为了利物浦队史唯一一位率队取得欧战50胜的主教练，并且执教利物浦之后，球队的小组赛未尝败绩，7场比赛取得3胜4平。
布莱顿主场2-3雅典AEK，阿贾克斯主场3-3马赛
B组第一轮。这是布莱顿队史首次亮相欧战赛场，最终后防线频频丢球，以2-3的比分遭到雅典AEK的绝杀，遭遇欧战开门黑。
同组另外一场比赛也是上演进球大战，阿贾克斯2-0领先情况下，被马赛追平，下半场3-2再度领先，马赛再度扳平比分，最终3-3结束。
勒沃库森主场4-0赫根
H组第一轮。作为夺冠热门之一，勒沃库森依靠维尔茨、阿德利、博尼费斯、霍夫曼的同时破门，最终主场4-0大胜赫根，轻松取得开门红。
作为主教练，41岁的阿隆索新赛季三线齐头并进，包括德甲4胜1平、德国杯首轮8-0狂胜、欧联杯首轮4-0大胜，总共打进25球，并且仅丢5球。
比利亚雷亚尔客场0-2帕纳辛奈科斯
F组第一轮。作为2021年欧联杯冠军得主，比利亚雷亚尔客场面对希腊球队帕纳辛奈科斯，全队状态不佳，上下半场各丢一球，最终0-2完败，遭遇开门黑。据统计，这是比利亚雷亚尔首次输给帕纳辛奈科斯，此前2次交手取得1胜1平。
